生体分子を含む様々な分子システムの大規模・長時間分子動力学（MD）シミュレーションをGENESISで実現
GENESISとは
脂質二重膜
タンパク質と
リガンドの結合
分子構造
自由エネルギー評価
GENESISは理化学研究所を中心に開発している分子動力学ソフトウェアで、生体分子を含む様々な分子システムのダイナミクスを計算します。
生命科学では、タンパク質や核酸（DNAやRNA）などの生体高分子が細胞という環境の中でどのように機能しているかを理解することが重要です。これまでに世界中でさまざまな分子動力学シミュレーションソフトウェアが開発されてきましたが、その多くは、少数のタンパク質や核酸などをターゲットとした比較的小さな分子系を主なターゲットとしていました。従って、多くのタンパク質や核酸、代謝物などで混み合っている細胞質などの細胞環境を考慮した分子動力学計算を効率的に行うことのできるソフトウェアはあまり多くありませんでした。
GENESISは、その開発当初から数千万から数億原子を含む巨大な生体分子系のダイナミクスを計算するために開発されています。そのため、「京」や「富岳」などのスーパーコンピュータのアーキテクチャ（基本設計）を考慮に入れた独自の計算アルゴリズムを導入しました。これによって、並列計算を最大限に高効率化することができ、「富岳」を用いることで最大10億個の原子を含む分子混雑環境のシミュレーションにも成功しています。
さらにGENESISは、レプリカ交換分子動力学法などの効率の良い構造探索アルゴリズムを複数備えており、タンパク質折れ畳みや凝集などの分子機構やタンパク質と薬剤の結合や相互作用などを解析することができます。また、新しいバージョンでは、原子一つ一つを粒子として考慮する全原子モデルだけでなく、複数の原子を束ねた粗視化粒子を用いた粗視化分子モデルとタンパク質の活性部位などの電子状態をあらわに考慮するQM/MMモデルを用いたシミュレーションを行うことができます。また、スーパーコンピュータのみならず、GPUワークステーション等でも利用することが可能です。このような手法は、生命科学や創薬などに応用できるだけでなく、高分子材料など様々な材料開発にも広く応用可能です。大学や研究機関などのアカデミックでの研究だけでなく、産業界などにも幅広く利用していただきたいと考えています。
GENESISの応用事例
マルチリゾレーション手法による細胞スケールシミュレーション
細胞内にはタンパク質、核酸、脂質などの様々な高分子が高濃度で含まれており、互いに相互作用することで機能を発現しています。このように多くの分子で混雑した環境内で、個々のタンパク質に特有な機能が正確に働いていることは決して自明なことではありません。ターゲットとするタンパク質同士、あるいはタンパク質と薬剤が、その他の多くの生体分子の存在下でどのようにして、互いを認識し、強く結合し、化学反応を生じさせているのでしょうか。このような問いに答える分子動力学シミュレーションを行うためには膨大な計算量が必要となり、従来は不可能でした。私たちは、GENESISを並列化・高度化することで、シミュレーションで観測可能な時間・空間的な範囲を広げるだけでなく、様々な粗視化分子モデルを開発・導入することで細胞内環境を考慮した大規模な生体分子系のシミュレーションを実現しました。さらに、個々の生体分子の機能、すなわち分子の結合や化学反応、を予測するために必要な自由エネルギー計算法やQM/MM計算法を開発しています。これらの多くの機能を用いたマルチレゾリューション手法を用いることで細胞スケールの生命現象の理解と予測を行います。
タンパク質と薬剤候補化合物の相互作用の予測
タンパク質がその機能を発現するために、基質と呼ばれる低分子あるいは別のタンパク質と結合し、様々な化学反応あるいは酵素反応を経て、細胞内での信号が伝達されていきます。細胞内で生じる信号伝達あるいは物質輸送は大変複雑で多くの生体分子が関与する非常に複雑なネットワーク構造を有しています。がんなどの疾患はこのようなネットワーク構造の破れに起因することがわかっていますが、疾患を治療するためにはタンパク質の機能を制御するための薬剤開発が必要です。計算機を用いたシミュレーションでは、疾患の原因因子と考えられるタンパク質をターゲットとして、そこに結合する薬剤候補化合物との相互作用、すなわち、タンパク質と薬剤候補化合物の複合体の立体構造やその結合親和性などを予測することができます。このような結合プロセスは、実際には長時間を有するレアイヴェントであることが知られているため、レプリカ交換分子動力学法などの効率的な構造探索手法、自由エネルギー摂動法などの計算手法などを組み合わせて、タンパク質と薬剤候補化合物の相互作用を評価することができます。私たちは、GENESISに導入した新しいアルゴリズムの効率を評価し、インシリコ創薬に応用できる新しい方法を開拓してきました。
実験データを統合した新しい動的構造生物学
近年の構造生物学における技術の発展により、従来は原子構造を決定するのが困難であった生体分子複合体などの立体構造も短期間で決定できるようになりました。特に、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析技術を用いることで、タンパク質やその複合体の複数の立体構造を1回の実験で得ることも可能です。実験的に解かれた立体構造の解像度が向上している一方で、比較的柔らかい部分の構造や側鎖構造などの詳細が実験だけでは決定できないこともあります。このような問題を解決するために、クライオ電子顕微鏡で得られた電子密度などの実験データをシミュレーションに繰り込んだハイブリッド計算を行うことで、より信頼性の高い生体分子構造をモデリングすることができます。今後は、単粒子解析のみならず、核磁気共鳴（NMR）や分子分光学、１分子計測など様々な計測技術とシミュレーション研究の融合を目指しています。
新型コロナウイルス感染の分子機構を解明－「富岳」による新しい知見－
スーパーコンピュータ「富岳」と「Oakforest-PACS」を用いて新型コロナウイルスSARS-CoV-2の表面に存在する「スパイクタンパク質」のシミュレーションを行い、ウイルスがヒト細胞に侵入する際に起こるスパイクタンパク質の構造変化において、スパイクタンパク質表面を修飾している糖鎖が重要な役割を果たしていることを発見しました。
本研究成果は、新型コロナウイルス感染症 COVID-19に対する感染予防や治療に向けた医薬品の分子設計に貢献すると期待できます。
新型コロナウイルスのスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）には、「ダウン型構造」と「アップ型構造」が存在し、RBDがヒト細胞表面のACE2受容体に結合して感染する際はアップ型構造をとっていることが知られています。スパイクタンパク質の分子動力学シミュレーションを行いました。その結果、ダウン型構造とアップ型構造の両方において、スパイクタンパク質の表面を修飾している糖鎖が”補強役”となってRBDを安定化していることを発見し、RBD間の静電的な反発が駆動力となり、アップ型への構造変化が誘起されるという分子メカニズムを提案しました。
J-OCTAによるGENESISのモデリング
J-OCTA（ジェイ・オクタ）は、(株)JSOLが開発・販売している、材料・生命科学のためのシミュレーションソフトウェアで、2000年頃に国家プロジェクトで開発されたOCTA（オクタ）の商用版となります。国内外のメーカーや研究機関などで、多くの実績があります。最近ではデータサイエンス分野においても使われています。
J-OCTAは、ナノ～マイクロメートル(nm～μm)の マルチスケール・シミュレーションのためのモデリング機能を有しています。一般的に「分子シミュレーション」と呼ばれる分野になりますが、J-OCTAはその枠にとらわれず連続体分野のシミュレーション（流体・構造解析）も可能で、これにより幅広い現象に対応することができます。
J-OCTAの機能の一つとして、「全原子分子動力学（Full-Atomistic Molecular Dynamics : FAMD）」のモデリング機能があります。2次元の化学式からの3次元構造の構築や、PDBファイルのインポート、Amberなどの力場パラメータの設定などが可能です。特に生体分子のモデリングを目的として、「GENESISモデラ」のご提供を開始しています。GENESISの入力ファイルを作成して計算を実行し、結果ファイルをJ-OCTA上で可視化したり、様々な解析を実施することができるようになります。さらにJ-OCTAにはWindows版GENESISも同梱されていますので、すぐに計算を実行することが可能です。
図：GENESISモデラによるタンパク質のモデリング
先述の通り、J-OCTAにはマルチスケール・シミュレーションの機能が含まれます。例えば、粗視化モデルを用いることで、全原子分子動力学法では扱えないような大きなスケール（ポリマーの運動や相分離、両親媒性分子による二重膜/ミセル/ベシクルの形成など）、長時間の現象のシミュレーションが可能です。粗視化分子動力学（Coarse Grained Molecular Dynamics : CGMD）や、散逸粒子動力学（Dissipative Particle Dynamics : DPD）、平均場法（Mean Field Method）などが相当します。J-OCTA上でGENESISを用いることで、これらの粗視化モデルとの連携が可能となり、粗視化モデルで求めた構造を基にGENESISの初期構造を構築することができるようになります。また、J-OCTAには量子化学の機能も含まれていますので、点電荷の値の決定や力場パラメータの補正などで活用することができます。
図：粗視化モデル（DPD）によるベシクル形成
詳細はJ-OCTAのWebサイトでご確認下さい